Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Muster des Fortschreitens

Frederick S. Kaplan, M.D. und Sharon L. Kantanie

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) ist eine sehr seltene Krankheit, bei der der Körper in unvorhergesehener Weise zusätzliche Knochen an Stellen bildet, an denen sie nicht sein sollten: in Muskeln, Bändern, Sehnen und anderem verbindenden Gewebe. Es ist eine fortschreitende Krankheit, bei der der Körper im wesentlichen von einem Extraskelett eingeschlossen wird. Jedoch erfolgt das Fortschreiten der Krankheit nicht zufällig. Obwohl FOP auf alle Patienten unterschiedlich einwirkt - zu verschiedenen Zeiten, in unterschiedlicher Ausprägung und mit unterschiedlichen Auswirkungen - treten klare Muster hervor. Gewöhnlich beeinträchtigt FOP die Patienten in folgender Weise: seine Entwicklung ist axial zu appendicular (d.h.: Nacken, Wirbelsäule und Schultern sind vor den Ellenbogen, Hüften und Knien betroffen). Die Entwicklung ist auch kranial zu kaudal (d.h.: Schultern und Ellenbogen sind vor Hüften und Knien betroffen). Schließlich ist die Fortentwicklung proximal zu distal. Mit anderen Worten: Schultern sind vor Ellenbogen und Handgelenken betroffen , sowie Hüften vor Knien und Fußgelenken.

Dieses Wissen hat enorme Konsequenzen sowohl für die Familien, die mit den täglichen Auswirkungen von FOP leben, als auch für diejenigen, die diese Krankheit studieren und behandeln. Wie Rocke und andere bemerkten, erlaubt dieses kürzlich entdeckte Muster Familien, für die Bedürfnisse ihrer Kinder mit fortschreitender Behinderung im voraus zu planen. Sie können auch als eine "Grundlinie zur Entwicklung möglicher neuer Therapien" dienen, "während Zustand und Patientenzahl bei dieser sehr seltenen Krankheit die Nutzung von willkürlichen oder kontrollierten Versuchen nicht erlaubt." (Rocke und andere).

Dieses Muster des Fortschreitens, zuerst vorgetragen von Kaplan 1990, wurde in einer Studie mit 44 von 60 (73%) der Mitglieder der International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association (IFOPA) bestätigt. Verschiedene Altersgruppen waren vertreten; zwei Teilnehmer waren unter 5 Jahre alt, fünf zwischen 5 und 9, sechs zwischen 10 und 19, neun zwischen 20 und 29, fünfzehn zwischen 30 und 39, fünf zwischen 40 und 49 und zwei waren über 50 Jahre alt. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer war 27 (3 - 69). 18 waren männlich und 26 weiblich (40% männlich, 60% weiblich). Jedem Teilnehmer wurden anatomische Karten ausgehändigt, die 15 gemeinhin betroffenen Stellen bezeichneten, und gebeten, die Stellen zu identifizieren, die bei ihnen betroffen sind und bei welchem Patientenalter es anfing. Der Anfang der Knochenbildung wurde als der erstmalige Zeitpunkt des Schmerzes/ der Schwellung definiert.

Das Durchschnittsalter, bei dem FOP das erste Mal auftauchte war 5 Jahre (Bereich Geburt - 25). Vier waren bei Geburt betroffen und achtzehn (41%) bis zum 2. Lebensjahr. Mit 7 Jahren waren 80% der Teilnehmer beeinträchtigt. Bis zum 15. Lebensjahr berichteten 95% von dem Einsetzen der Krankheit. Diese Ergebnisse belegen, daß FOP sich in der ersten Dekade des Lebens offenbart.

Am häufigsten wurde der Nacken als erste Stelle der Verknöcherung genannt (26 Personen oder 59%), danach Wirbelsäule (20 P. = 45%) und Schultern (45%). Der Prozentsatz ist deshalb mehr als 100, weil 61% der Teilnehmer erstmaligen und gleichzeitigen Beginn der Krankheit an mehr als einer Stelle beschrieben haben. Zum Beispiel berichteten 12 Teilnehmer (27%), daß das Einsetzen von FOP konkurrierend an allen drei Stellen auftrat. Nur 5 (11%) meldeten das Einsetzen von FOP an anderen Stellen als Nacken, Wirbelsäule oder Schultern. Ein Teilnehmer meldete das erste Einsetzen an den Ellenbogen/Handgelenken. Zwei markierten das Knie und zwei andere die Hüfte. Es gab keine festgestellten Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Im Durchschnitt erfolgte die Schwere Beeinträchtigung der unteren Gliedmaßen eine Dekade später.

Das mittlere Alter, basierend auf den Ergebnissen der 44 Patienten, in dem spezifische Stellen betroffen sind, ist wie folgt (in Jahren): Nacken 6 (+- 6), Wirbelsäule 6 (+-5), Schulter 7 (+-6), Hüften 13 (+-8), Ellenbogen 13 (+-10), Knie 16 (+-9), Handgelenk 16 (+-8), Fußgelenk 17 (+-10) und Kiefer 18 (+-8). Interessanterweise meldeten Männer den Einsatz der Hüftverknöcherung früher (mittlerer Durchschnitt 10 Jahre) als Frauen (Durchschnitt 15 Jahre). Die Daten zeigen auch, daß das Risiko der Verknöcherung des Nackens, der Wirbelsäule, der Schultern, der Ellenbogen und der Fußgelenke mit dem Alter gleich bleibt. Stellen erhöhter Risikozunahme mit dem Alter sind Kiefer, Handgelenke, Hüften und Knie.

Diese Ergebnisse, daß FOP einem Muster fortschreitender Entwicklung folgt, könnten zufällig sein. Es ist aber wahrscheinlicher, daß die Genese von FOP ein Gen-geregeltes Muster beinhaltet. Cohen schloß daraus, unter der Voraussetzung unseres Wissens, daß auch knochen-morphogenetische Proteine, also Proteine, die in vertrauter Weise bei der Knochenentwicklung beteiligt sind, in den Prozeß der FOP-Knochenbildung verwickelt sind. Es ist möglich, daß die gesuchten FOP-Gene diejenigen sind, die knochen-morphogenetische Proteine verschlüsseln (Cohen u. andere).

Quellenangaben:

Cohen, Randolph B. et al. The Natural History of Heterotopic Ossification in Patients who have Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Study of Forty-Four Patients. J. Bone and Joint Surgery, 75-A (2): 215-219, 1993.

Kaplan, F.S. et al. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Clue from the Fly? Calcif. Tissue Internat, 47: 117-125, 1990.

Rocke, David M., Ph.D et al. Age-and Joint-Specific Risk of Initial Heterotopic Ossification in Patients Who Have Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Clin. Orthopaedics, 301: 243-248, 1994.