La Identificación de la Causa Precisa de la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) Va a Acelerar el Desarrollo de Tratamientos para FOP y Desordenes Oseos Comunes

(Filadelfia, PA) – Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania localizaron la “llave del esquelto”, un gen que al dañarse, produce que los tejidos conectivo y músculo esquelético sufran una metamorfosis y se transformen en hueso, trabando progresivamente las articulaciones y tornando imposible los movimientos. La identificación del gen que produce la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), una de las condiciones genéticas conocidas más raras y discapacitantes que aprisiona a sus víctimas desde la niñez en un “segundo esqueleto”, ha sido el foco de atención del Centro de Investigación en FOP y Desordenes Relacionados de la Universidad de Pensilvania durante los últimos 15 años. Este importante descubrimiento es relevante no sólo para los pacientes con FOP, sino también para aquellos que padecen enfermedades esqueléticas más comunes.

Los autores principales de este trabajo, Eileen M. Shore , PhD, y Frederick S. Kaplan, MD , ambos del Departamento de Cirugía Ortopédica de la Universidad de Pensilvania, y su consorcio internacional de colegas, informaron sus hallazgos en la edición adelantada online del 23 de abril de la revista Nature Genetic . “El descubrimiento del gen de FOP es relevante para todas las condiciones que afectan la formación ósea y del esqueleto”, dijo Kaplan.

El descubrimiento del gen de FOP fue el resultado del cuidadoso trabajo de los científicos de la Universidad de Pensilvania y sus colegas del Consorcio Internacional de Investigación en FOP durante muchos años. Este trabajo involucró la identificación y el examen clínico de familias multigeneracionales, frecuentemente en regiones remotas del mundo; el análisis amplio de ligamiento genético; la identificación de genes candidatos; y finalmente, el secuenciamiento y análisis de ADN de los genes candidatos. El equipo descubrió que FOP es causada por una mutación de un gen para un receptor denominado ACVR1 en la vía de señalización de la proteína morfogénica ósea.

Kaplan describe FOP como el “Monte Everest” de las enfermedades genéticas del esqueleto. La ambición de su vida, como él afirma es “conquistar la cima de ésta desafiante montaña y ver convertirse ese conocimiento en nuevas terapias que puedan mejorar fuertemente la vida de estos niños. Esto es nada menos que una campaña por la independencia física y la libertad personal de estos niños. Si éste conocimiento nos posibilita ir más lejos y ayudar a otros, será bueno, pero éste trabajo es para y por los niños.”

Uno en dos Millones

FOP es una de las condiciones más raras conocidas por la medicina, que se encuentra en sólo uno en dos millones de individuos, pero, como Kaplan afirma citando a William Harvey quien descubrió la circulación de la sangre, “No hay ningún lugar donde la Naturaleza muestre más claramente sus misteriosos secretos que en los casos en los que presenta huellas de sus trabajos a un lado del sendero transitado”. Sobre una totalidad estimada de 2500 personas con FOP en todo el mundo, hay aproximadamente 600 pacientes conocidos y el equipo de investigación en FOP de la Universidad de Pensilvania conoce a casi todos ellos. Kaplan dice, “Son nuestros niños, nuestra familia.”

Tempranamente en la infancia, y debido a un posible corto circuito molecular en el sistema de reparación de daños en el cuerpo, tendones, ligamentos y músculo esquelético comienzan una inexorable transformación en una armadura ósea aprisionando a sus víctimas infantiles en un segundo esqueleto. “El hueso formado por FOP es perfectamente normal en todos los sentidos, excepto en que no debería estar ahí”, dice Kaplan. “No existen otros ejemplos conocidos de un sistema orgánico normal transformándose en otro. Es como si una fábrica estuviese produciendo huesos de manera desenfrenada.”

Los niños con FOP parecen normales al nacer, excepto por la típica malformación de los dedos grandes del pié que parecen juanetes congénitos. En la temprana niñez, inflamaciones dolorosas que suelen ser confundidas con tumores invaden el músculo esquelético y lo transforman en hueso. Con el tiempo, cintas, láminas y placas de hueso atraviesan las articulaciones, las bloquean en una posición y vuelven los movimientos imposibles. Los intentos por extraer el hueso extra conducen al crecimiento explosivo de nuevo hueso. Aún los más pequeños traumatismos como golpes, inmunizaciones en la infancia e inyecciones para tratamientos dentales pueden causar que los músculos se conviertan en hueso.

Hasta el momento, no existe una efectiva prevención o tratamiento para el sabotaje molecular que sucede en FOP. El descubrimiento del gen de FOP y la única mutación que la causa proveen un blanco altamente específico para el desarrollo de futuras drogas que conlleven la promesa de alterar no sólo los síntomas sino la enfermedad misma.

El Equipo de la Universidad de Pensilvania Construye sobre Hallazgos Anteriores

El equipo de la Universidad de Pensilvania conjeturó originalmente que FOP era causada por la mutación de un gen en la vía señalizadora de la proteína morfogénica ósea (BMP), una de las más altamente conservadas vías de señalización en la naturaleza. Las BMPs son proteínas reguladoras involucradas en la formación del embrión y en la reparación del esqueleto post-natal.

Sin duda, el gen de FOP codifica un receptor de BMP denominado Receptor Activin Tipo 1A o ACVR1, uno de los tres receptores BMP tipo 1 conocidos. Los receptores BMP son proteínas interruptores que ayudan a determinar el destino de las células madre en las cuales se expresan. La proteína ACVR1 está formada por 509 aminoácidos, y en todos los individuos afectados por FOP el aminoácido histidina se encuentra sustituido por el arginina en la posición 206.

FOP es la primera enfermedad genética adscripta a ACVR1. “Nuestra identificación de ACVR1 como un regulador crítico de la formación ósea endocondral durante la embriogénesis y en los tejidos después del nacimiento, indudablemente refocaliza el pensamiento y estimula nuevas direcciones de investigación,” dice Shore. “Este descubrimiento tendrá un gran impacto en el estudio de la biología del esqueleto y en la medicina regenerativa.”

“Esta simple sustitución de aminoácidos modifica la sensibilidad y actividad del receptor,” continúa Shore. “Como es el caso para la mayoría de los genes, cada célula tiene dos copias del gen ACVR1 . En las personas con FOP, uno de las dos copias del gen ACVR1 presenta una mutación que causa que la proteína ACVR1 sea producida de manera incorrecta.”

En FOP, el gen ACVR1 está dañado por la sustitución de una sola letra genética en una localización específica del mismo. Esta simple sustitución del nucleótido cambia el significado del mensaje genético codificado por el gen ACVR1 . “De este modo, la sustitución de una letra genética por otra dentro de 6 mil millones de letras genéticas en el genoma humano – el menor y más preciso cambio imaginable – es como un terrorista molecular que produce un corto circuito en un grupo de músculos y tejido conectivo y los transforma en un segundo esqueleto – en esencia transformando una lámpara en una bomba atómica” dice Kaplan.

ACVR1 es un importante interruptor señalizador de BMP en células cartilaginosas de las placas de crecimiento de hueso en crecimiento, especialmente en las manos y pies, así como en las células del músculo esquelético. En estudios previos realizados en gallinas y peces cebra, otros investigadores encontraron que una copia del gen “disparador” ACVR1 producida artificialmente (similar pero no idéntica a la mutación del gen de FOP) produce que las células musculares se vuelvan como células óseas, sobre regulando la expresión de BMP4; disminuyendo la expresión de los antagonistas de BMP (como noggin); expandiendo los elementos del cartílago en los huesos en crecimiento, eventualmente induciendo el crecimiento de hueso extra y estimulando la fusión de las articulaciones – características clínicas y moleculares muy parecidas a las vistas en individuos con FOP.

En el análisis definitivo de ligamiento genético descripto en el artículo que se publica en la revista Nature Genetics que localiza el gen de FOP en una región del cromosoma 2, los investigadores utilizaron un subconjunto de familias en las cuales los individuos afectados tenían características claras de FOP clásico, las que incluyen las típicas malformaciones de los dedos grandes del pie y un patrón predecible de formación de hueso extra esqueleto que imita los patrones embrionarios por los cuales se forma el esqueleto normal. Los investigadores hallaron que cada una de las personas afectadas por FOP clásica tenía una idéntica mutación en el gen ACVR1 .

Mirando Adelante

El modelo realizado por computadora de la estructura tridimensional de la proteína mutada ACVR1 sugiere una activación alterada de este tipo de ACVR1. “Presumiblemente, la mutación de FOP causa un corto circuito molecular o una activación promiscua del receptor, pero la fisiología molecular en detalle está aún siendo descifrada,” dice Kaplan. “Un conocimiento como éste será esencial para el desarrollo de tratamientos y una eventual cura de FOP.”

“Para poder comprender realmente las consecuencias fisiológicas, hemos comenzado a desarrollar un ratón con la mutación de FOP producida artificialmente,” comenta Shore.

El gen ACVR1 y la proteína han sido codificados en la maquinaria molecular del ADN de los vertebrados por aproximadamente 400 millones de años – mucho antes que los primeros dinosaurios aparecieran en la Tierra – sugiriendo que la naturaleza requiere el mantenimiento de arginina en el codón 206 para sostener las funciones normales de células, tejidos y órganos. Es importante ahora desarrollar un modelo animal con la misma mutación en el ACVR1 que se encuentra en las personas que tienen FOP. El gen ACVR1 es altamente conservado a lo largo de la evolución de los vertebrados desde los peces, los ratones y humanos, pero si un ratón puede desarrollar FOP, es algo que está por verse.

“Conocemos ahora la causa de FOP a nivel genético, y esperamos que en no mucho tiempo más podremos comprender el mecanismo a nivel molecular,” dice Kaplan. “Este conocimiento podrá ser usado en algún momento, no sólo para comprender y tratar FOP, sino también para el tratamiento de varias enfermedades más comunes que afectan el esqueleto – tales como aquellas formas no genéticas de crecimiento de hueso extra que pueden ocurrir después del reemplazo completo de cadera, de traumatismos craneanos, de traumatismos en médula ósea, de traumatismos deportivos o causados en la guerra, y también en osteoartritis y daños en las válvulas cardíacas. Tal vez algún día podamos direccionar la mutación genética que causa la formación de hueso en FOP y producir hueso de manera controlada – para pacientes que tengan osteoporosis severa, para aquellos con pérdidas importantes de hueso debidas a traumatismos, para aquellos con fracturas que no cicatrizan o en fusiones de la columna que cicatrizan con lentitud o para aquellos con malformaciones congénitas en columna y extremidades. Hemos alcanzado la cima en nuestro épico viaje para comprender FOP – conocimiento que necesitamos desesperadamente para ayudar a los niños y que podría también ayudar a muchos otros. Todavía tenemos un largo camino por delante, pero finalmente, podemos ver un horizonte terapéutico debajo de las nubes, y la vista es promisoria.”

Esta investigación fue financiada por familiares y amigos de pacientes con FOP de todo el mundo; por la Asociación Internacional FOP (www.ifopa.org); y el Instituto Nacional de Salud. Los co-autores son Meiqi Xu, George J. Feldman, y David A. Fenstermacher, de la Universidad de Pensilvania; Matthew A. Brown, del Centro de Investigación en Cancer e Inmunología del Hospital Princesa Alejandra, Woolloongabba, Queensland, Australia; y el Consorcio Internacional de Investigación en FOP.

Este comunicado y las imágenes correspondientes pueden ser encontrados en http://www.uphs.upenn.edu/news/

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